次のバイオ特許戦争はすでに始まっており、CRISPR が主役です

ジェニファー・ダウドナによってゲノム編集用の「分子メス」として洗礼されたCRISPR-Cas9システムは、研究に完全な革命をもたらしました。これらのツールを使用すると、より正確かつ効率的な方法で DNA を変更できます。この発見は生物学における画期的な出来事であり、その発見者であるダウドナ自身とエマニュエル・シャルパンティエは昨年、科学技術研究に対するアストゥリアス王女賞を受賞した。

CRISPR の重要性は、この技術がノーベル賞にノミネートされたほどです。成功には至らなかったものの、この遺伝子技術は動物モデルで希少疾患の阻止に有効であることがすでに示されています。しかし、この奇妙な「分子ハサミ」には論争がないわけではない。 CRISPR は現在、真の特許戦争に巻き込まれており、その可能性が影を潜め、何よりもその仮説上の応用が遅れています。これは、カリフォルニア大学とマサチューセッツ工科大学 (MIT) の間の法的および科学的戦いの記録です。 460億ドル以上と推定される市場が危機に瀕している法廷闘争。

起源: バイオテクノロジーの金鉱

時は 1974 年でした。ポール バーグ率いる米国の科学者グループは、世界に革命を起こす運命にあるテクノロジーの適用の一時停止を要求しました。研究者らによると、後に遺伝子工学やバイオテクノロジーの推進につながる組み換えDNA技術には、重要な生命倫理的な意味合いがあったという。組換え DNA テクノロジーは、倫理的および社会的なかなりの議論を引き起こしましたが、同時にバイオテクノロジーの収益性も実証しました

1972年10月から1973年11月までの間に発表された3つの科学論文が論争を引き起こした。まず、デビッド A. ジャクソン、ロバート H. シモンズ、ポール バーグは、SV40 ウイルスのゲノムに新しい DNA 断片を導入することに成功しました。その後、スタンリー・コーエンとアニー・チャンは、大腸菌から組換え DNA の一部を取得し、それ自体を「自己コピー」することに成功しました。 Stanley Cohen、Annie Chang、Herbert Boyer、Robert Helling による最新の研究により、 in vitro で細菌プラスミドを構築することが可能になりました。結果？科学界は初めて DNA を「カット アンド ペースト」することができ、これは生物の遺伝子組み換えを予期した可能性でした。

これら 3 つの論文の発表後、倫理的および社会的影響に関する議論が急増しました。組換え DNA 技術の応用を分析する会議であるアシロマ会議の開催を提案したのは、ポール・バーグ率いる科学者たち自身でした。しかし、その議論の根底には重要な経済的影響がありました。

ハーバート・ボイヤー氏（カリフォルニア大学）とスタンリー・コーエン**（スタンフォード大学）が申請した**組換えDNA技術に関する特許は、遺伝子組み換えツールの「独占的利用」を20年間保証した。この国の工業所有権制度ではいわゆる猶予期間が考慮されているため、この特許は米国でのみ付与されました。このように、北米の法律は、発明者が特許を申請する 12 か月前に発明を広めた可能性を認めています。しかし、ヨーロッパではこの可能性は存在しません。科学論文や会議への連絡などを通じて、自分の発明を事前に開示した人は、その発明を特許化することはできません。このため、組換え DNA 技術はヨーロッパではなく米国で特許を取得しました。カリフォルニアとスタンフォードの特許の利用料は2億5,500万ドルに達した

DNA を「カット アンド ペースト」するツールに関するその特許により、バイオテクノロジー産業は飛躍的に成長し始めました。 1970 年代から保護が切れる 1997 年までに、組換え DNA 技術は 468 社にライセンスされていました。一部の推定によると、前述の大学が受け取ったロイヤルティは2 億 5,500 万ドルに達しました。このように、バイオテクノロジーは真の金鉱であることが証明され、この遺伝子組み換え技術の関連市場は 350 億ドルに達しました。スペインのような国では、phi29 ウイルス ポリメラーゼなどの発明の保護により、CSIC に 400 万ユーロの収入が報告されており、これは高等科学研究評議会が得た使用料のほぼ 50% に相当します。ゲノムの改変は、真の科学的、社会的、生命倫理的な革命を意味するだけではありません。組換え DNA 技術に関する米国特許 4,237,224 の活用でも、その収益性が実証されました。

ゲノム編集の登場

遺伝子工学の誕生から 40 年後、ジェニファー ダウドナ (カリフォルニア大学) とエマニュエル シャルパンティエ (マックス プランク研究所)は、CRISPR-Cas9 システムの可能性を実証した論文を *Science 誌に発表しました。しかし、CRISPR リピート配列の発見は、実際にはスペインの研究者 *Francis Mojica* によるものでした。この科学者は、1993 年に分子微生物学誌に発表されたように、古細菌における適応免疫の新しいシステムを発見しました。ダウドナとシャルパンティエの「爆弾」の 20 年前に、アリカンテ大学の現在の教授は、これらのツールが次の分野に応用できる可能性があることを理解していました。バイオテクノロジー。ただし、彼自身がニューロストリーム* に認めているように、「特に人間の細胞の場合、それらがゲノム編集に役立つかどうかは明らかではありませんでした。」スペインの微生物学者フランシス・モヒカは、1993 年に CRISPR-Cas9 システムを発見しました。

スペインの微生物学者によって発見されたシステムは、ダウドナとシャルパンティエによって、存在する最も「単純な」生物である原核生物のゲノムを編集するために使用されました。それから 1 年も経たないうちに、 Feng Zhangのグループは CRISPR-Cas9 の可能性を拡大しました。雑誌*サイエンス*に掲載されたように、「分子メス」は真核生物、つまり細胞の核にDNAが「封入」されている、より「複雑な」生物のゲノムを編集することができました。組換え DNA 技術によって開かれた遺伝子組み換えの可能性は無限大でした。しかし、生命倫理上の議論も生じ、発明の仮定の経済的収益性も生じた。

ジェニファー・ダウドナは、*ニューロストリームのこのインタビューで、ゲノム編集という新しい「分子メス」がもたらす可能性のある倫理的影響についての警告を説明しました。彼には理由が事欠かなかった。 2015 年 4 月、広州の中山大学の中国の科学者は、 CRISPR-Cas9 テクノロジーを使用して *ヒト胚を遺伝子組み換え**しました。組換え DNA 技術の場合と同様に、ゲノム編集に関する生命倫理の議論が再び復活しました。このため、ダウドナ氏と他の研究者らは、70年代にアシロマ会議で起こったのと同様の会議を昨年12月にワシントンで開催することを推進した。 2012年、ジェニファー・ダウドナとエマニュエル・シャルパンティエは、CRISPR-Cas9をゲノム編集に使用できることを実証しました。

生成された倫理的議論は、予防原則の維持と「革命的」と言われる技術の開発の促進というアシロマのアプローチの一部を取り戻した。数週間後、 Science 誌に掲載された 3 つの独立した論文は、マウスのデュシェンヌ型筋ジストロフィーの阻止における CRISPR-Cas9 の有用性を実証しました。 MIT ブロード研究所の Feng Zhang 氏と George M. Church 氏のグループは、これらの調査のうち 2 件に参加しました。偶然にも、同じ組織がカリフォルニア大学と公開特許戦争を維持しています。そして、CRISPR-Cas9 の成功がこれまで以上に近づいているように見えると、この技術に対する経済的関心も急上昇します。この関心により、世界で最も重要な学術機関の 2 つが、終わりのない法的論争に巻き込まれ続けています。少なくとも今のところは。

CRISPRを巡る特許戦争

2013 年 3 月 15 日、カリフォルニア大学(バークレー) とウィーン大学は、CRISPR-Cas9 メソッドに関する特許出願 13/842,859 を提出しました。元の文書には「非ヒト細胞」の保護を対象とする 152 件の請求が含まれており、2012 年 5 月 25 日が優先日として提示されました。このデータは、MIT と引き起こされた法的紛争を理解するのに特に関連しています。なぜなら、この 2 番目の訴訟では、 Broad Institute が2013 年 10 月 15 日付けの出願番号 14/054,414で 2 番目の特許を申請したからです。一方、Feng Zhang が発明者として記載されている文書の優先日は 10 月 12 日です。言い換えれば、MIT の特許はカリフォルニア大学の出願の後に発行されます。この分子の「メス」を商業的に利用するための 2 件の特許出願が、世界で最も権威のある 2 つの学術機関の間で戦争を引き起こしました。

それで何が起こったのですか？ダウドナ氏とシャルパンティエ氏のチームが提出した文書は技術的に複雑すぎて、CRISPR-Cas9技術の考えられるすべての主張を網羅していなかった。さらに、この出願は米国特許商標庁 (USPTO) の通常のルートを通じて処理されました。これらの側面をMITの弁護士チームは利用し、技術的に*早期審査請求*として知られるより迅速な手続きを通じて、ヒトの細胞を対象とし、したがって臨床応用の可能性を対象とした2番目の特許を申請することを決定した。

国立バイオテクノロジーセンターのルイス・モントリウ博士は、「彼らはすべてを実行するか、まったく実行しないかでした」と認めています。そして、この手続きでは、1 つの発明に対して 3 つの請求項のみが認められます。 USPTO が下した決定に対しては、MIT も控訴できませんでした。しかし、ダウドナ氏とシャルパンティエ氏の特許が法務官僚のあいだで停滞している一方で、張氏のカードが勝利を収め、 2014 年 4 月 15 日に受理されました。 MIT ブロード研究所は、特許が付与されると、CRISPR-Cas9 システムの利用のためのライセンスの発行を開始しました。

2014 年、カリフォルニア大学の法務チームは最初の申請書の誤りを修正しようとしましたが、欧州のさまざまな団体も関与していたので複雑な作業でした。 2015 年 1 月 8 日、最終的に、最初の 152 件のクレームが、真核細胞におけるゲノム編集ツールとしての CRISPR-Cas9 の使用を対象とした 9 件のクレームに置き換えられました。この期間を通じて、謎の第三者が法廷でダウドナとシャルパンティエの特許出願を却下しようと試みてきました。この文書は、特許の請求項を拡大するために、2015 年 4 月に事後的に再度修正されることになります。その時点で、カリフォルニア州の弁護士は全力を尽くすことを決定した。張氏の保護された発明に関して、 Technology Reviewによってここに掲載された「干渉訴訟」を請求することを決定した。これまで法律事務所間でのみ行われていた議論に、研究者自らが本格的に参入したようだ。

両党間の戦争はすでに現実となっていた。科学界は依然として、工業所有権間のこの紛争の解決を待っています。しかし、この議論ではいくつかの重要な疑問が生じます。張氏の発明はまったく新しいものだったのでしょうか?あなたのリクエストは、Doudna と Charpentier によって広められた最先端技術から派生したものではありませんでしたか? 「私たちはこの議論に非常に慎重に取り組む必要があります。特許が何か月も麻痺しているのには理由があるからです」とモントリウ氏はHipertextualにコメントした。この戦いにおける最新の論争は、当時マサチューセッツ工科大学ブロード研究所所長だったエリック・ランダーが執筆した*セル*誌の記事をめぐって生じた。モヒカ自身を含む「CRISPR の英雄」の貢献をレビューします。研究者はニューロストリームに、「認められるのはとてもうれしいことだが、ランダーのような人が認めてくれればなおさら」と考え、「とても幸せに感じている」と語った。アリカンテ大学の微生物学者は、バークレー校とMITの間の議論には参加したくないが、どちらが勝っても最終的には「非常に大きな影響」を与えることは認めている。

しかし、ランダー氏がこのレビューを利用して、両機関間の特許戦争におけるダウドナ氏とシャルパンティエ氏の業績を「過小評価」していると非難する人もいる。実際、科学者自身もPubMed上で次のようなコメントでこの出版物を批判した。 「ランダー氏の論文が完璧であるとは信じられません」とルイス・モントリウ博士は認め、アリカンテ大学のフランシス・モヒカ博士が評価されたことを肯定的な側面として強調する。それはともかく、これまで法律事務所間でのみ行われていた議論に、研究者自らが本格的に乗り出したようだ。 『セル』でのランダーの仕事も、ジェニファー・ダウドナとエマニュエル・シャルパンティエの怒りの反応も、他の方法では理解できませんでした。発明の学術的著作権を超えた議論。チャン氏、チャーチ氏、ダウドナ氏、シャルパンティエ氏らが設立したエディタス・メディシン、カリブー・バイオサイエンス、インテリア・セラピューティクス、クリスパー・セラピューティクスなどのさまざまな企業も、どう見ても数十億ドル規模の革新的な技術の独占販売権を求めて戦っている。しかし、これからどうなるのでしょうか？

Montoliu 氏によると、この解決策には、どの企業に CRISPR-Cas9 の独占的利用を与えるかを決定することが含まれます。カリフォルニア大学はこのレースに勝つでしょうか?それとも、ダウドナ氏とシャルパンティエ氏と同時に「分子メス」を研究していたことを証明するために実験ノートを提示するというMITの戦略はうまくいくのだろうか？新たなバイオ特許戦争により、CRISPR出願は「絶対的な遅れ」を引き起こしているが、組み換えDNA技術の場合にスタンフォード大学とカリフォルニア州で起こったように、両社は使用料を折半することで合意に達するのだろうか？国立バイオテクノロジーセンターの研究者の言葉を借りれば、法的および科学的な争いは解決するどころか、 CRISPR-Cas9の応用に「絶対的な遅れ」を引き起こしているという。

モントリュー氏が主張するように、学術レベルではこの影響は「軽微」である。なぜなら、対応する「物質移転協定」（MTA）の署名を伴う法的に確立された手順を通じて試薬を入手することが可能だからである。同メディアが取材した情報筋によると、多くの企業が特許の所有者が明確になるまでブロード研究所への権利ライセンスを拒否しているため、大きな問題はバイオテクノロジー業界に集中している。 「特許の所有権が明確でないにもかかわらず、開発にCRISPR技術を使用しないことを直接選択した企業もある。これもリスクだ」と彼らは認めている。これらの言葉は、ゲノム編集をめぐって総力戦が迫っており、医学を超えたその複数の仮説的応用に非常に悪影響を与える可能性があることを示している。 Mojica to Hipertextualによると、CRISPR-Cas9 を使用すると、ウイルス耐性のある植物や微生物工場を作成して、ウイルスの攻撃の影響を受けない食品を生産することも可能になる可能性があります。アリカンテの微生物学者の言葉を借りれば「ゲノム編集は痕跡を残さない」ため、その使用は社会的論争も少なくなるだろう。しかし、CRISPR を待ち受ける可能性のある素晴らしい未来は、 BRCA1およびBRCA2特許で起こったように、新たなバイオ特許戦争によって影が薄くなりました。この対立の解決は簡単ではありませんが、危機に瀕しているのは、CRISPR-Cas9 の「分子メス」が約束した科学的かつ革新的な進歩です。