クラウディアの気管

奇跡を起こした外科医と幹細胞研究の流行が前例のない科学詐欺を引き起こした。これは、バルセロナでのパオロ・マッキアリーニの最初の気管移植手術の背後にある物語です。ドイツ、スペインで人体実験を行った奇跡の外科医であり、幹細胞のパイオニアであるパオロ・マッキアリーニが行った気管移植をめぐるスキャンダルから、私たちは何を学んだのでしょうか。イタリア、スウェーデン、ロシア？それは、幹細胞を取り巻く魔法にもかかわらず、移植が適時に除去された 1 つまたは 2 つのケースを除いて、彼のプラスチック製気管移植はすべて患者にとって致命的であったということです。しかし、これらの患者はマッキアリーニによって救われることはなかった。マッキアリーニは、特に彼の奇跡的な治療法が失敗し始めたとき、すぐに彼の人間モルモットへの興味を失った。

これらの患者の一人であるトルコ出身の若い女性は、手術でいくつかの臓器を失いました。彼女がこれまで救われたのは、優れた臓器移植と受けた医療のおかげです。マッキアリーニはロシアで人体実験に忙しかった。最も悲しいケースは、命を救うためだまされてプラスチック製の気管を挿入され、その直後に死亡した別の若者のケースでした。

これは致死性のプラスチックだけが原因ではありませんでした。命と健康を救う他の選択肢があったにもかかわらず、マッキアリーニ気管移植によって死亡または重傷を負った若い女性（そして一部の男性）もいた。当然のことと思われがちだが、マッキアリーニ氏が以前に使用した、死んだドナーの気管を脱細胞化し、幹細胞で再構成する技術も失敗した。しかし、何らかの理由で、この技術は前例のない成功として紹介され続けており、実際、現在英国で活発な臨床試験が行われており、短期的には欧州連合全体で臨床試験が行われる予定です。

これらはマッキアリーニのかつての最も親しい同盟者である英国の外科医マーティン・バーチャルによって率いられている。 2008年にバルセロナ病院で手術を行った最初の患者に対して二人がしたことは、最も基本的な医療倫理の違反に他ならず、その若い女性の命を危うく奪った。それ以来、他のスペイン人医師たちが彼女を救ってきました。同時に、マッキアリーニとバーチャルは名声を高め、キャリアを促進することに忙しく、腐って完全に失敗した気管移植をあたかも壮大なサクセスストーリーであるかのように見せびらかしていた。
クラウディア・カスティージョの知られざる物語 – 特集の出版前には見つけることができませんでした – と彼女の気管移植には、次の重要なポイントがあります。

• 患者は移植手術の前後にバルセロナのマッキアリーニ氏らによって無視され、健康状態は悪化した。

• 標準治療は無視されるか拒否され、証明されておらず、科学的根拠もなく、非現実的な方法が支持されました。

• 患者の「インフォームド・コンセント」は、意図的に情報が欠如していたために得られました。

• この移植片は、人間の医学における基本的な安全対策を無視して、動物製品を使用して英国の獣医学研究所で調製されたものとみられる。この事件はすぐに隠蔽され、同時に介入に関する文書も消失した。

始まり

バルセロナ在住の若いコロンビア人、クラウディア・カスティージョは、結核による合併症による気道狭窄に苦しんでいた。 2005 年、彼が 27 歳のとき、彼は病院の外科医マッキアリーニを訪ねました。彼は狭窄した気管の一部を切除し、その端を縫い合わせることで上気道を解放しました。この処置は「一次端々吻合による切除」と呼ばれます。 「」。バルセロナ病院の院長であるアントニ・カステルスが私に保証してくれたように、この手術はうまくいきました。しかし、私はマッキアリーニによる手術の不適切な実施の可能性を疑ういくつかの手がかりを参照した。患者は2013年に検査され、その副作用として「左声帯麻痺」と診断された。

クラウディアさんは、左気管支でも気道の別の部分が閉塞していました。マッキアリーニ医師は、左肺の狭くなった通路を広げるために、デュモン ステントと呼ばれる膨張可能なシリコン チューブで彼女を治療しました。カステルズ氏が私に語ったように、残念ながらその標準的な処置はうまくいかなかった。「このステントは2005年3月3日に留置され、肺炎と難治性咳嗽が再発したため同年4月18日に抜去された。」

治療は失敗に終わったにもかかわらず、バルセロナの病院のマッキアリーニ氏と同僚は、3年間クラウディアを助けるための外科的試みを一切しなかった。マッキアリーニ氏は、治療が役に立たなかったため、再び患者に背を向けたのだろうか？私たちは推測することしかできませんが、その間にクラウディアの状況は悪化したことを知っています。彼女は感染により左肺を切断する直接の危険にさらされていました。その後の記事が示唆していたことに反して、彼の命が危険にさらされることは一度もなかった。しかし、いわゆる肺切除術（肺の外科的除去）は、後の合併症を回避し、クラウディアさんの生活の質を許容可能なレベルに回復させるための有効な治療選択肢でした。

マッキアリーニと彼の英国人の同僚バーチャルは、 「気管管状同種移植片」を移植することによって患者の肺を救うことを提案した。つまり、死亡した人の細胞が除去されたドナーの臓器から、死亡した患者の細胞を増殖させることができる。彼らは生きた気管を生成できると考えた。これはマッキアリーニ氏が病院の治験審査委員会とカタルーニャ州の移植規制機関に提出した提案書だった。

「これは先駆的な手法であるため、成功の可能性を正確に確立することはできません。ただし、移植が順調に進まない場合には、最後の選択肢の成功を損なうことなく、最初の治療選択肢（左肺切除術）を救済処置として示す可能性があることは述べておくべきである。」

代替手段を忘れていませんか?

十分に確立された治療法は、マッキアリーニ氏が2005年にクラウディアさんの上部気管に行った手術と同様の、いわゆる「気管支形成術」だった可能性がある。理論的には、気道の両端を縫い合わせるために、狭窄部分（診療所長カステルズ氏の説明によれば、長さはちょうど 2.75 センチメートルだった）を外科的に切除することもできたはずだ。しかし、マッキアリーニとバルセロナのチームメイトが2005年か2008年のどちらかにこの可能性について話し合ったかどうかは明らかではない。

カステルズ氏は今、電子メールで私に「当時は左肺切除術が移植に代わる唯一の選択肢だった」と主張し、続けてランセット誌に掲載されたマッキアリーニ氏の論文を引用し、「主要構造の別の切除」は実行不可能であると宣言した。おそらくそれが真実かどうかは決して分からないでしょう。私たちが知っているのは、現在「病的な嘘つき」として非難されている元スター外科医の8年前の言葉だけだ。

肺は私たちに二度ある臓器であるため、患者は肺がなくても比較的健康で活動的な生活を送ることができます。私たちが呼吸する唯一の管である気管では、同じことは起こりません。倒壊したり損傷したりすると、私たちは溺れて死んでしまいます。気管移植は、この臓器に到達する血流の特殊性のため、非常に困難です。気管外科の専門家でマッキアリーニの批判者であるピエール・ドゥレール氏は、血液の供給がなければ生物学的移植は失敗に終わると繰り返し述べている。

しかし、マッキアリーニ氏と彼のチームは、クラウディアさんの体が何らかの形で血管を再生し、彼女に移植された死んだ臓器を復活させることができるだろうと単純に仮定したため、とにかくこの方法を試すことにした。実際、彼らは基本的な人間の生物学に関する突飛な理論について何の証拠も提示することなく、必要な保健当局全員を説得したようです。カステルス氏は、マッキアリーニ氏の提案がバルセロナ病院、その倫理委員会、カタルーニャ移植組織（OCATT）によって支持されていることを確認した。

「3つの委員会は、この提案は以前の実験データによって裏付けられており、この処置の適応は適切であると結論付けた。また、これらの委員会は、この処置や他の治療法に由来するリスクを特に強調した、対応するインフォームド・コンセントも評価し、承認した」それ。”

偽の豚たち

カリスマ医師がマッキアリーニ氏に、実験したという幸せな子豚を何頭か見せて技術の有効性だけでなく、この手術の安全性を実証した後、クラウディア氏がマッキアリーニ氏に「インフォームド・コンセント」を与えたのは事実だ。クローディアは医師の言葉を信じていましたが、そうすべきではありませんでした。すべての動物実験作品は、外科医が最初の人間被験者としてクローディアを手術したずっと後に出版されたものである。そしてバルセロナ当局は、こうした動物実験が実際に行われたかどうかを証明できる要素の共有をきっぱりと拒否し続けている。基本的に、どの豚がクローディアに見せられたのかは正確にはわかりません。

しかし、マッキアリーニの学生フィリップ・ユンゲブルース（プロセス全体に関与）の博士論文は、それらがどのような豚である可能性があるかを明確に示唆しています。これらの動物たちは、操作されることなく、自分自身の呼吸器を通して幸せに呼吸していました。彼らは、炎症が起きたかどうかを確認するために、最初の細胞を取り除いた気管の小片を後肢の皮膚の下に埋め込む手術を受けただけだった（そして実際に炎症が起きた）。文書化された証拠がなければ、気管移植実験が実際にブタに対して行われたのか、あるいは齧歯動物に対しても行われたのか、また実際にブタから摘出されたものを行ったのかどうかさえ確信が持てない。しかし、ストックホルムのカロリンスカ研究所でプラスチック製の気管を持つすべてのラットが悲惨な死を遂げたとき、マチャリーニが結果を操作したことはわかっている。全体として、クローディアが署名したのは「インフォームド・コンセント」ではなく、明らかに十分な情報がなかったのです。したがって、これは完全に無効であり、患者に対する凶悪な犯罪であると同時に倫理違反にもなります。

豚の実験室でのヒト移植

施設の承認と患者の同意を得て、マッキアリーニとバーチャルは魔法のような再生医療介入を実行した。 2007年11月、彼らはスペインで死亡した人から気管を摘出し、その後ドナーから組織を除去する目的でイタリアに輸送した。一旦脱細胞化された臓器はブリストル大学に送られたが、当時バーシャル氏はそこの獣医学部に研究室を持っていた。

ここで、クローディアさんの気管移植において、倫理的に非常に問題のあるもう一つの段階が実行されました。入手可能なすべての証拠によると、Birchall、Macchiarini、および彼らのチームは、ブタで動物実験が行われていた獣医学研究室で、骨髄と気管からクローディア細胞を増殖させ、脱細胞化された気管に播種した。基本的に、クラウディアさんの気管は、ユンゲブルース氏とバーチャル氏のチームのメンバーであるトリスタン・コーガン氏とルイーズ・リース氏によって豚の死骸とともに「再生」された。研究チームはまた、牛から採取した試薬を使ってクローディアさんの細胞をシャーレ内で増殖させた後、バイオリアクター内の死亡したドナーの気管に播種した。再び、ブリストルにあるバーチャル獣医研究所にて。

これはすべての人間の医療規制に反しており、患者に感染の大きなリスクをもたらしました。バーシャル氏が豚の研究室でイギリス人患者の臓器移植を行ったかどうかは不明である。もちろん、スペインにいるラテンアメリカ人に対して、私はそのような倫理的な疑いを持ちませんでした。同時に、スペインの医師たちはイギリス人が正確にどこで移植の準備をしているのかを知らなかった。この点に関して、カステルズ氏は私に次のように語った。

「すべての文書を確認しましたが、獣医学研究所についての言及はありませんでした。当時は利用可能な治療臨床研究所がなかったため、それが実験研究研究所であることがわかりました。」

クラウディアの気管の起源が獣医学研究所であることは、私がブリストル大学に尋ねたところ、ブリストル大学が撤回したというプレスリリースでも指摘されていた。同機関は、このプロセス全体に関する記録は存在しないと宣言した。正確にどの研究室が実験を行ったのかについても。

「大学の研究開発部門には、作業が行われた研究室に関する記録はありません。学部のガバナンス取り決めのもと、ブリストル大学の研究室で実施されたことが確認できます。それ以来、学部のスタッフメンバーや構成に変更があったため、これ以上の詳細についてはお伝えできません。」

これは、最も基本的な検査業務の重大な違反です。もちろん、マッキアリーニとその同僚のことを話しているのであれば話は別だが、マッキアリーニはストックホルムのカロライニアン研究所から教授を解雇された後、彼の研究に関するすべての文書を消去した。マッキアリーニとバーチャルが何年も前にその文書をブリストルから不法に持ち出したか、同じ獣医学部で今も上級職に就いているコーガンとリースに私がそれについて尋ねたとたんに文書は破棄されたかのどちらかである。

彼らは当局に嘘をついた

バーチャル氏は、英国の医薬品・ヘルスケア製品規制庁（MHRA）やヒト組織局（HTA）に、自身と同僚の行動について適切に報告しなかったようだ。 2008 年 6 月 9 日に外科医が受け取った、差出人が HTA であった手紙は非常に暴露的です。ここでのみご相談いただけます。バーシャルは、クローディアを食道癌の末期患者であるかのように見せかけ、彼女には腫瘍もなかったし、瀕死の状態にもなっていなかったにもかかわらず、当局を欺いた。彼は、2007 年 4 月に HTA から適切な許可を求めたが失敗に終わり、ラングフォードにある獣医研究室でクラウディアの細胞の取り扱いと分化実験をすべて実施したとされている。翌年の書簡の中で、HTA は次のように書いている。バーチャル氏は次のように述べています。

したがって、HTA に関する限り、ラングフォードは無認可の施設です。 2008 年 7 月 2 日の時点で、これらの細胞株を人間に適用して取得、加工、検査、保管、配布、輸入または輸出する許可の違反があります。現在の規制では、ラングフォードは人間のアプリケーションで細胞を保管および処理しているため、HTA からの許可が必要です。この実験はバルセロナクリニック（私が理解しているところによると、スペインの管轄当局からライセンスを取得している）の「代理」として実施されていますが、これらの第三者協定は英国のサービスを超えて国境を越えて適用されるものではありません。レベル アグリーメント、すでに確立されている 2 つのライセンス間でのみ適用されます。したがって、規制に違反した活動が行われているということになります。 HTA は、施設が事業体から適切な許可を得るまで、これらのライセンスを必要とするすべての実験 (処理、保管など) を中止することを要求しています。現在組織や細胞が施設で保管されている場合は、許可が得られるまで別の場所に保管するよう手配する必要があります。

バーチャル氏と彼のチームは、クローディアさんの気管を処理する許可を得たことはなく、実際に何をしているのかを規制当局に伝えなかった。その意味では、患者の生命を危険にさらすだけでなく、さまざまな法規制や基本的な医療安全に関する基本規定にも違反した。これは犯罪となる可能性もあります。

HTAの手紙がバーチャルとマッキアリーニにどのような影響を与えたとしても、真実は翌日の2008年6月10日に気管が民間機でバルセロナに運ばれ、2日後の6月12日にクラウディアに移植されたということである。マッキアリーニとバーシャル。飛行の日付は、ブリストル大学が私に情報を明らかにするよう強要されるまで、これまで関係者全員によって秘密にされていました。これは、バーチャル豚研究所の手がかりを隠蔽するために、手術直後に正式に作成された偽の痕跡によるものです。手術から2年後のブリストル大学の別のプレスリリースには次のように記載されています。

「ブリストルの研究室では、クラウディアさんの骨髄から採取した幹細胞が成長し、軟骨細胞に分化しました。その後、バルセロナの医療チームが保育器を使ってクラウディアさんの細胞を培養し、脱細胞化した気管内で増殖させました。その後、この臓器が若者に移植されました」女性。

これはブリストル大学のあからさまな嘘にほかなりませんでした。カステルズさんは私にこう言いました。

「ブリストルから気管が送られてきましたが、当センターではいかなる細胞操作も行っていません。気管は移植の直前に送られてきました。」

しかし、バルセロナ病院は、具体的に何を受け取るかについて、ブリストル大学と正式な合意を一度も交わしていないようだ。スペインの医師たちは、気管が適切で医学的に安全な研究室で生成されると保証されていたとき、 Birchall と Macchiarini の言葉を信頼していたようで、この点に関して証拠や証明書を要求することはありませんでした。カステルズ氏はクリニック法務部と話した後、次のように認めた。

「彼らはこの文書を持っていない。（それらの文書が）存在しなかったとは断言できないが、少なくとも提示されていなかった。」

幹細胞の進歩

バルセロナの病院にとって、すべての文書が揃っていない状態ですでに移植の準備ができている臓器を受け取ったにもかかわらず、幹細胞から臓器を開発する責任の大部分を引き受けることは、この意味であまり賢明とは言えませんでした。それでも、同病院は2008年に、施設内のバイオリアクターで気管の再細胞化を実施したと再び自慢した。たとえ手術前の数時間であっても、それは正しかったかもしれない何か。しかし、2008年にMacchiariniらによってThe Lancetに掲載された論文で著者らが提供した以前の日付と時間枠を考慮すると、脱細胞化器官上でのクラウディアの気道からの上皮細胞の播種と培養はブリストルで行われた。無許可のBirchall獣医研究所。

同じことが、骨髄細胞から軟骨細胞と呼ばれる軟骨細胞への分化にも起こりました。この実験は、当時ブリストル大学のアンソニー・ホランダー教授が監督した実験でした (ブリストル大学が抑制したプレスリリースはここでご覧いただけます)。この技術は2007年からホランダー氏の非公開会社であるアゼロン・セル・セラピューティクスによって販売されていたが、普及することはなかった。おそらく彼は自分が望んでいた科学的な外観を見つけたのであり、クラウディアの気管移植で移植されたのはおそらく軟骨組織ではなかったでしょう。いずれにせよ、ホランダー氏は2010年のBritish Medical Journalとのインタビューで次のように述べた。

「私は、クラウディアの骨髄と培養中の軟骨細胞からの幹細胞の抽出を担当しました。これらは、バーチャルが培養した上皮細胞とともにバルセロナに移され、そこで脱細胞化された死体気管に播種されて、「コラーゲンの足場」だけが残されました。その後、2008 年 6 月にクラウディアに移植され、その後は歴史になりました。」

どうやら、誰もが大規模な欺瞞に苦しんでいるか、単に嘘をついているかのどちらかです。いずれにせよ、幹細胞研究の先駆者である勇敢な外科医マッキアリーニとバーチャルによって若い女性の命が奇跡的に救われたため、この欺瞞は後に忘れ去られた。しかし、これも嘘だった。

6 月 12 日の気管移植後に起こったことは確かに病歴の一部でしたが、良い意味ではありませんでした。それはすぐに予想通りの医療災害であることが判明した。クラウディアさんの気管移植は完全に失敗した。 2014年に『ランセット』誌に掲載された論文（カステルズの研究でも誤りであることが判明した）の中で、マッキアリーニ氏は、手術の1年後、クラウディアさんは気道にステントを挿入して数回救命しなければならなかったが、その方法は以前はなかったと認めた。以前はうまくいきました。マッキアリーニ氏と彼のチームは2014年にも、患者を「3か月ごとに」観察していたと主張した。しかし、カステルズ氏は次のように述べています。

「移植から4か月後、患者は新しい施設で追跡調査を開始したが、その結果、私たちは彼女に関する消息を知らなかった。2014年2月、患者は急性呼吸不全と完全無気肺[虚脱]のために私たちの胸部外科に入院した。気管支鏡検査では、患者は過去 5 年間に複数の治療を受けていたことが明らかでした。気管支ステント、そのほとんどは生体吸収性です。この臨床状況において、私たちはシリコンステントを留置することを決定し、片方の肺の容積をなんとか回復させました。」

しかし、もう遅すぎました。 2016 年 7 月、クラウディアさんは肺の切断手術を受けました。幸いなことに、マッキアリーニ氏が気管移植を受けたバルセロナ在住の唯一の患者は彼女であった。一連の技術的処置のため二度目の手術は実施されなかったためである。それ以来、クローディアの奇跡の医師たちはどうなったのでしょうか？

奇跡の技術

マッキアリーニとバーチャルはその後も治療の成功を宣伝し、お互いのキャリアを高め合った。二人とも財政的に公的資金が注ぎ込まれ、英雄として称賛される一方で、より多くの患者が死体からの脱細胞化気管の移植、そしてプラスチックによる治療を受けました。

マッキアリーニ氏は 2009 年にバルセロナを去り、イタリアのフィレンツェにあるカレッジ病院で幹細胞の魔法を使って気管移植の全リストを実行し始めました。これらの人々のほとんどの本当の運命は不明です（死亡したことが知られている人もいます）。イタリア人のクラスメートがマッキアリーニに抗議した後、彼は推薦状の提供でバーチャルの助けを借りて、カロリーノ研究所 (カロリンスカ研究所) での教職を獲得した。あとは歴史です。マッキアリーニが手術した2人の患者が死亡した後、スウェーデン政府は過失を理由にノーベル生理学・医学賞に関わる権威ある組織の指導者を解任しました。

ジャングルブルースは、スキャンダルが勃発し、ハイデルベルク大学病院に移らなければならなくなるまで、どこにでも師匠の後を追ったが、最近その病院から解雇された。バーチャルと同様に、このイタリア人外科医も、彼が応募していたロンドン大学への入学を手助けした審査員の一人だった。それ以来、イギリスの医師は豚での実験をやめ、人間で実験を始めました。欧州連合は現在、クラウディアさんに対して試みたのと非常によく似た方法を用いて数十人の患者を移植する汎欧州臨床試験に資金を提供している。脱細胞化された死体気管を使用したマッキアリーニの技術はまだ疑問視されておらず、少なくとも公式には、クラウディアの移植は成功したものとして提示され続けている。このバージョンによると、医師の期待を裏切ったのはクラウディアであり、彼女の体は奇跡的な移植片を本来あるべきものではなかったので拒否した。

唯一の批評家であるピエール・ドゥレールは結論として次のように述べています。

「成功だと宣伝されている気管再生の概念の問題点は、それが理論的に不可能であるということです。この微小環境において幹細胞が気道組織の再生をサポートできると想定する科学的根拠はありません。さらに、たとえ同様の臓器があったとしても、気管への損傷が発生したとしても、適切な血液供給が回復しなければ、移植後に間違いなく失敗するでしょう[…]。

科学的理論や経験的根拠がまったく欠如している医学的アプローチが、最終的に臨床上の大きな進歩として認められることはどうしてあり得るのでしょうか?理由は 2 つ考えられます。初めに、幹細胞に関する誇大宣伝。幹細胞は、臨床治療の可能性として「超自然的」な地位を獲得しました。第二に、気管は肉眼では見えませんが、これが不完全な臨床評価の言い訳として利用され、不正報告を助長してきました。患者が治療期間中ずっとステントを保持していたために、組織工学的に作製された気管に関する短期および長期の追跡調査レポートを出版することができました。

気管再生に関するこれらの誤解を招く主張を文献から取り除くことは、幹細胞治療と組織工学に関連する研究分野の信頼性を回復するために避けられない要件です。さらに、医学界は将来、誤解を招く広告を避けるために考えられるアプローチを検討する必要がある。」